Visse in Brasile dal 1952 al 1962, avendo fra l'altro un proprio show alla televisione, Simonetti Show, con grande successo,poi tornò in Italia. È il padre di Claudio Simonetti, a sua volta tastierista compositore, noto per le celeberrime colonne sonore a diversi film di Dario Argento
La musica più celebre composta da Simonetti fu utilizzata come sigla dello sceneggiato Gamma, diretto nel 1975 da Salvatore Nocita: mantenne per molte settimane il primo posto dei 45 giri più venduti; dello stesso anno è Blue frog. Musicista di talento, Simonetti fu anche un brillante presentatore e un amabile intrattenitore, capace di suscitare tenerezza negli adulti ed interesse nei più piccini con le sue "favolette" al pianoforte. Da ricordare, in proposito, alcune trasmissioni di successo quali Il signore ha suonato?, Lei non si preoccupi e Aiuto è vacanza con Isabella Biagini negli anni sessanta, L'amico della notte e Non tocchiamo quel tasto negli anni settanta. Diresse inoltre il complesso orchestrale in alcune riviste del sabato sera quali Senza rete con Ornella Vanoni, Canzonissima 1972 nel 1972 e Formula due del 1973 con Loretta Goggi e Alighiero Noschese. Di queste ultime due fu anche l'autore delle sigle, rispettivamente Vieni via con me (Tarata-pun-zi-è) e Molla tutto e la struggente Per dirti ciao. Successivamente diresse l'orchestra nel varietà Scuola serale per aspiranti italiani condotto nel 1977 da Anna Mazzamauro.
Enrico Simonetti partecipò anche in veste di attore in diversi film, tra cui si ricordano Una ragazza tutta d'oro del 1967, Amanti del 1968, Grazie... nonna del 1975 e Ridendo e scherzando del 1978, che è il suo ultimo film e di cui è anche autore della colonna sonora. Nel western musicale per la RAI, Non cantare, spara del 1968, è fra i protagonisti nei panni dello sceriffo nonché, all'occorrenza, pianista del saloon e organista della chiesa.
